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药品研发“一站式”效劳包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据治理和统计剖析、上市后再评价、技

药品研发“一站式”效劳包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据治理和统计剖析、上市后再评价、手艺效果转化等，同时提供药品向美国、欧盟注册申报效劳。

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40多家药企，60多个品种，慢性乙肝新药赛道，谁主沉�。�

作者：药时代 时间：2020-04-03 泉源：药时代

乙肝是由一种包膜DNA病毒-乙肝病毒（HBV）熏染肝脏引起的肝细胞坏死和炎症，乙肝外貌抗原一连阳性6个月或以上则界说为慢性乙肝（CHB）。慢性乙肝的主要并发症为肝硬化和肝细胞癌，约莫20%到30%的慢性熏染者会泛起这些并发症。

据天下卫生组织数据显示，现在全球约有2.4亿慢性乙肝患者，每年约有65万人死于慢性乙肝。

面临横亘在人类康健眼前的慢性乙肝顽疾，全球已有凌驾40家药企先后加入到挑战者的行列，现在共有60多个相关新药品种被披露。

永乐国际医药副总司理兼首席运营官王建华博士与永乐国际医药项目立项和治理部副总监何寅武博士连系诸多相关文献对当下慢性乙肝新药的研发明状举行了周全梳理。且看慢性乙肝新药赛道，谁主沉�。�

在临床上，慢性乙肝的治愈分为两个层面

（1）功效性治愈。在患者血清中检测不到HBsAg和HBV DNA，同时伴有或不伴有乙肝外貌抗体的血清学转换。但HBV cccDNA可能在肝细胞中一连保存，在完成有限治疗疗程后肝损伤消退，肝细胞癌（HCC）危害降低。

（2）完全治愈。完全根除HBV，包括肝内cccDNA和整合的HBV DNA。

功效性治愈是乙型肝炎治疗所追求的目的，但真正抵达的比例很是低。现在的治疗药物仅局限于核苷类似物（NAs）和滋扰素两大类。核苷类似物具有优异的耐受性，可以有用抑制HBV复制和控制肝病爆发，代表性药物有恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等。核苷类似物对HBV的抑制作用是可逆的，停药后短期内复发的可能性很是大，恒久治疗后HBsAg的扫除率小于5%且无法根除cccDNA。另外，恒久使用滋扰素可以一定水平地抑制HBV DNA的复制，抑制cccDNA的形成历程，但具有较多不良反应。

因此，深入研究HBV的生命周期并开发针对HBV差别靶标的治疗新药仍然具有主要意义。

一系列针对病毒生命周期的要害办法以及免疫相关宿主因子的候选治疗药物正处于研究阶段，本文将对其举行综述和讨论。

表1.在研抗HBV项目。（不含核苷类似物和疫苗项目）

1.病毒进入抑制剂（Entry Inhibitors）

乙肝病毒通过病毒大包膜卵白Pre-S1结构域与肝细胞特异性受体钠离子-臺___；堑ㄋ峁沧寺寻祝∟TCP）连系并介导进一步的胞吞作用___。因此__，阻断NTCP这一病毒进入细胞的通路也许能够有用阻止HBV病毒熏染___。但也有研究批注__，除NTCP外__，HBV的有用熏染还需要特另外细胞因子的加入___。

Myrcludex B是一种人工合成的N端烷基化多肽__，由PreS1的2-48残基组成__，可与NTCP竞争性连系从而抑制HBV进入细胞___。最新的临床。在该研究中，没有视察到HBsAg和HBeAg的转变。JNJ6379普遍耐受性优异。JNJ0440是杨森公司另一个衣壳抑制剂，比JNJ6379活性更高，现在正在举行1期临床研究，起源效果批注900mg单次给药也能很好耐受。

RG7907（RO7049389）是由Roche公司开发的第一类焦点卵白质变构调理剂。在EASL 2019年会上宣布的数据显示，该研究共分3组（200mg，BID，n=7；400mg，BID，n=7，进食状态；600mg，QD，n=7，空腹状态），用药时间为28天。所有行列均显示HBV DNA和RNA显著下降。给药竣事后，在200mg给药组中HBV DNA的平均降低幅度为2.7 log10 IU/mL，而400mg给药组中这一数值为3.2，600mg给药组中这一数值为2.9。关于HBV RNA水平，200mg给药组中HBV RNA的平均降低幅度为1.6 log10 cp/mL，400mg给药组中这一数值为2.3。在给药28天时代，HBsAg或HBeAg的水平没有显著转变。RG7907的耐受性优异。现在正在举行将该药与其他药物举行联适用药的进一步评估。

Assembly Bio公司也在开发一系列衣壳抑制剂，包括ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中给药ABI-H0731（300mg） +恩替卡韦治疗24周的效果显示，在未经治疗患者中（202研究），与单独使用恩替卡韦相比，联适用药治疗的患者HBV DNA降低显着（5.94 vs. 3.99；p< 0.005），HBV RNA也降低显着（2.54 vs. 0.61；p<0.005）。在使用恩替卡韦抑制病毒的患者中（201研究），使用ABI-H0731（300mg）加恩替卡韦治疗24周，联适用药相比恩替卡韦单药治疗患者中未检测到HBV DNA的比例为83% vs. 0%，抵达RNA< 300 cp/mL的患者比例划分为50%和0%，HBeAg降低幅度抵达≥ 0.5 log10的患者比例为17% vs. 0%，而HBsAg在联合给药组和核苷类似物单药组均没有显着降低。在24周治疗竣事再继续给药ABI-H0731（300mg）加核苷类似物联合治疗至最长52周（211研究），在第48周时，联合给药组HBV DNA的平均降幅为6.3 logs，HBV pgRNA的平均降幅为3.0 logs。可是对HBsAg的降低仍不显着，只有一个病人取得了0.5 log的降低。Assembly Bio开发的ABI-H2158是第二代衣壳抑制剂，在100mg，QD治疗15天后，HBV DNA的平均降幅为2.3 log10 IU/mL，HBV pgRNA的平均降幅为2.1 log10 IU/mL。现在该药临床1b期临床试验还在举行当中。公司第三个衣壳抑制剂ABI-H3733现在还在临床前研究阶段，起源效果批注其关于降低cccDNA的效果要优于ABI-H0731。

QL-007是齐鲁药业研发的一款衣壳抑制剂，现在该药已经进入临床1期研究，没有较大都据报道。此前尚有一款QL-0A6a也是齐鲁药业研发的衣壳抑制剂，不过该项目已终止。

Arbutus公司也开发过多款衣壳抑制剂，包括AB-423，AB-506。不过都已从该公司最新管线中消逝，取代的是AB-836。AB-836现在还在举行临床前研究，没有过多信息披露。

ZM-H1505R是上海挚盟医药开发的差别于第一类和第二类衣壳抑制结构的化合物，为全新的吡唑类核衣壳抑制剂，通过滋扰病毒核衣壳的正常形成和阻碍前基因组RNA（pgRNA）的包装而起到阻止乙肝病毒复制的作用，并有用阻断HBV cccDNA的形成。临床前研究批注，ZM-H1505R对主要的HBV基因型（A、B、C和D）具有高活性。对已经对其他核衣壳抑制剂或核苷类药物爆发耐受的HBV变异体，仍然具有很高的抗病毒活性。该品种于2020年1月14日正式获得FDA的临床试验允许，现在正在举行临床1期研究当中。该研究的所有用果预计在今年第三季度获得。

别的，其他公司在研的衣壳抑制剂项目尚有EDP514，AK0605，ALG-000184等，但均处于相对早期研究阶段。

3.核酸滋扰药物或其他核酸药物（RNA/DNA Related Drugs）

自从RNA滋扰征象和机制被发明__，使用该征象成药一直是人们追求的目的___。显然凭证二维的核酸序列来举行药物设计要比设计三维的小分子或卵白更简朴__，可是核酸的体内稳固性、递送、脱靶等问题也一直是横亘在其成药蹊径上的多重大山___。

但近年来围绕在核酸成药上的新手艺也一直涌现并且取得突破性希望__，陆续也有核酸药物通过羁系机构的审批走向市场__，这一领域也迎来亘古未有的生长机缘___。针对HBV的核酸滋扰药物被以为是最有可能实现乙肝功效治愈的手段之一___。

在开发ARO-HBV（JNJ3989）之前__，Arrowhead公司还开发了ARC-520和ARC-521__，并且都将其推进至临床研究__，但都终止了___。关于JNJ3989__，在HBeAg阳性或阴性__，以及未经治疗或用核苷类似物治疗病人中__，每月一次给药__，一共给药三次__，剂量划分为25mg、50m88%的病人抵达NADIR HBsAg小于即是100 IU/mL，43%的病人抵达NADIR HBsAg小于即是10 IU/mL，13%的病人抵达NADIR HBsAg小于即是1 IU/mL。其他病毒学指标也均有一定水平应答。后续增添给药频次，即每两周或每周100mg剂量，或者每周剂量200mg或300mg，研究效果都证实更频仍的用药并没有增添HBsAg降低的速率和水平。在该研究中，HBV DNA和HBV RNA水平也显着降低，HBeAg和HBcrAg水平也有一定降低。

Arrowhead和Janssen公司也探索了JNJ3989联适用药的潜力，在最新宣布的JNJ3989加JNJ6379联合核苷药物的行列研究效果中，所有12例病人都抵达了HBsAg降低1.0 log10 IU/mL的目的。并且在HBeAg阳性（n=4，mean nadir -1.52 log10 IU/mL）或阴性病人（n=8，mean nadir -1.76 log10 IU/mL）中这一效果无差别。所有病人的基线HBsAg>100 IU/mL，但在治疗12周后，所有病人的HBsAg<100 IU/mL。现在该品种可能会扩大研究病例数，继续探索在慢性乙肝病人中的有用性和清静性。

Arbutus公司也是介入RNA滋扰药物较早的公司，不过最初开发的为脂质体递送手艺，开发了ARB-1740、ARB-1467。但随着ASGPR-GalNAc这一递送系统的泛起，优势要显着大于脂质体递送手艺，于是该公司开发了基于GalNAc-siRNA的AB729。临床前效果批注其对多种基因型HBV有用，并且也能显着降低各病毒学指标，现在正在举行临床1期研究。

ALN-HBV02（VIR-2218）最初是由Alnylam公司开发，后与Vir Biotechnology公司相助，腾盛博药引进了该品种的中国地区开发和商业化权益。ALN-HBV02接纳了Alnylam公司的化学增强稳固手艺以及GalNAc递送，现在正在举行临床1/2期研究当中。别的，苏州瑞博的抗HBV药物SR016已完成临床前研究。SR016分子也是由siRNA分子与肝特异性靶向递送分子（GalNAc）组成的简单分子。其中siRNA靶向HBV的X基因守旧区，不但能抑制HBV病毒DNA复制，更能高效降低HBsAg等抗原水平。该项目预计今年递交IND申请。

Dicerna公司也在与Roche公司联合开发siRNA品种治疗慢性乙肝，现在在临床1期阶段。Arcturus为专注于开发mRNA疗法的公司，其在与强生公司相助开发治疗HBV药物。舒泰神公司开发了接纳重组AAV载体来递送siRNA的疗法，现在正在举行临床1期。Benitec公司接纳DNA载体的要领，在体内再转录出micro默然RNA施展作用，现在还在临床前研究阶段。Regulus公司通过靶向microRNA，使其对靶点mRNA的抑制削弱而施展作用，现在也在临床前研究阶段。

反义核酸通过靶向特定DNA或mRNA序列来使靶标卵白的表达降低来施展治疗作用。GSK公司的两项反义核酸HBV治疗药物GSK3389404（GSK404）和GSK3228836（GSK836）现在正在举行临床2期研究。GSK836为纯粹的反义寡核苷酸，而GSK404是GalNAc偶联的反义核酸分子。在HepDART 2019大会宣布的效果显示：在未接受过治疗的HBV DNA≥ 2*103IU/mL慢性乙肝受试者中举行了GSK836的临床2a期研究。在第1、4、8、11、15和22天通过皮下注射GSK836 150mg（n=6）、300mg（n=12）与慰藉剂（n=6）举行治疗，一连4周。起源评估在第29天举行。

以后，所有受试者均接受替诺福韦治疗6个月疗程。GSK836体现出与剂量相关的HBsAg降低。在第29天时，150mg（每月总剂量，TMD=900mg）和300mg（TMD=1800mg）剂量组，HBsAg平均值与基线相比的转变划分为-0.50 log10 IU/mL和-1.55 log10 IU/mL。三名受试者的HBsAg降低大于3.0 log10 IU/mL，其中两名受试者的HBsAg水平降至定量限以下。在反义寡核苷酸治疗阻止后至少28天和102天，HBsAg仍低于定量下限。

另外，关于GSK404的临床2a期研究则在稳固接受核苷类似物治疗的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝受试者中举行。受试者被随机分为接受慰藉剂或GSK404 30mg、 60mg、120mg (均为每周用药一次)或120mg (每两周一次给药)皮下注射，共12周，给药竣事继续视察至24周。在第85天，平均的HBsAg降低值为0.02 log IU/mL（慰藉剂组，n=10），0.13 log IU/mL（30mg每周一次给药组，n=6），0.34 log IU/mL（60mg每周一次给药，n=20），0.44 log IU/mL（120mg每两周一次给药组，n=15）和0.75 log IU/mL（120mg每周一次给药组，n=15）。在第85天，共3名受试者的HBsAg的降低值凌驾1.5 log10，60mg每周一次给药组（1.54 log）和120mg每周一次给药组（2.72 log）和120mg每两周一次给药组（2.37 log）各1例。没有受试者的HBsAg降至检测限以下。

别的，在给药竣事后至第169天，受试者的HBsAg水平又恢复至治疗前基线水平。有两例患者泛起ALT升高，被以为与HBsAg的下降有关。在该研究中药物耐受性优异。未连系GalNAc的GSK836被视察到更强的剂量相关性HBsAg水平降低。有关机制和进一步疗效有待研究。

RG6084和RG6217是罗氏在研的两款锁核酸产品，是由收购丹麦Santaris公司而来，现在在临床1期研究当中，没有太大都据报告。

4.HBsAg抑制剂（HBsAg Inhibitors）

有研究批注__，HBV熏染细胞会爆发大宗的负载有HBsAg的亚病毒颗粒（SVPs）__，这些亚病毒颗粒进一步抑制了宿主免疫系统和阻碍了病毒的扫除___。因此__，不管是靶向病毒照旧靶向宿主__，能阻止HBsAg爆发的抑制剂则有可能扫除免疫系统的抑制从而抵达病毒扫除的目的___。HBsAg的爆发是一个重大的历程__，涉及一系列卵白的加入__，但现在详细加入卵白的结构和功效仍不十分清晰___。Roche公司在近年来通过基于表型的高通量筛选得出了一系列全新结构的能降低HBsAg水平的新结构小分子（专利编号：WO2015113990、WO2016107832、WO2016177655、WO2016023877、WO2019110589等）___。RG7834即是通过基于表型的高通量筛选后优化获得的小分子__，在dHepaRG细胞中__，能够有用抑制HBV抗原HBsAg、HBeAg和HBV DNA__，IC50值划分为2.8 nM__，2.6 nM和3.2 nM___。针对RG7834这一全新结构的HBsAg抑制剂分子__，从专利检索可以看到大大都公司针对这一类型结构也举行了研究__，包括Gilead（WO2018144605）、广生堂（WO2018161960）、银杏树药业（WO2018019297）、爱科百发（WO2018130152）等___。部分公司的在研产品可能即为上述专利对应品种__，但都尚处于临床早期或临床前研究阶段___。RG7834希望光临

获得的效果如下图2所示，NAPs体现核酸聚合物（REP 2139-Mg或者REP 2165-Mg）。下图左边为血清中HBsAg的转变水平，右图为血清中爆发的抗HBs抗体的水平。在完成治疗之后举行了大于24周的随访病人中（36人），HBsAg小于1000 IU/mL的病人比例为72%，HBsAg小于1 IU/mL的病人比例为50%，HBsAg小于即是最低检测限LLOQ（0.05 IU/mL）的病人比例为42%，实现HBsAg血清学转换的病人比例为53%。HBV DNA水平小于即是2000 IU/mL的病人比例为78%，检测不到HBV DNA的病人比例为47%。实现病毒学控制（HBV DNA<=2000 IU/mL，normal ALT）的病人比例为39%。实现功效性治愈（HBsAg<LLOQ，HBV DNA not detected，normal ALT）的病人比例为39%。临床获益并不再需要药物治疗（Low risk of progression，reduced risk of HCC）的病人比例为78%。别的，没有发明REP 2139和REP 2165关于病毒学指标影响的差别。

图 2. 临床研究REP 401的HBsAg和anti-HBs效果。图片泉源于Replicor。

别的，在早期举行的临床研究REP 301-LTF中，已有11例病人完成治疗并随访抵达3年至3年半。在这些病人中，ALT指标正�；牟∪吮壤�73%，肝硬度中值正�；蚪档偷牟∪吮壤�64%，实现HBsAg<1IU/mL的病人比例为55%，实现HBsAg小于即是LLOQ（0.05 IU/mL）的病人比例为42%，实现HBsAg血清学转换的病人比例为36%。实现HDV RNA相比基线降低大于2 log10的病人比例为82%，实现检测不到HDV RNA的病人比例为64%。在实现了HDV RNA一连阴性的病人中（共7例），实现HBV DNA小于即是2000 IU/mL的病人比例为100%，实现检测不到HBV DNA的病人比例为71%，实现HBV病毒学控制（HBV DNA<=2000 IU/mL，normal ALT）的病人比例为43%，实现HBV功效性治愈（HBsAg<LLOQ，HBV DNA not detected，normal ALT）的病人比例为57%（4/7），实现HBV临床获益不需再药物治疗（Low risk of progression，reduced risk of HCC）的病人比例为100%。在上述临床研究中，病人的ALT升高显着，但总胆红素、白卵白以及INR没有泛起显着转变。研究职员发明ALT的升高和HBsAg爆发3个log10值的下降以及实现功效性治愈是正相关的。

下一步Replicor公司希望能实现皮下给药，并且希望找到新的免疫调理药物来举行组合而提高治愈率。另外据研究发明，该药物主要作用于病毒的非熏染性亚病毒颗粒（SVPs）而施展作用，具有能够阻断HBsAg释放的能力。其可能也具有广谱的抗病毒活性，在COVID-19全球大盛行的配景下照旧很是值得继续探索。

5.cccDNA抑制剂（cccDNA Inhibitors）

Blumberg Institute近期果真了一项使用HDAC抑制剂作为抗HBV用途的专利__，但尚不清晰其针对的是HDAC的哪个详细亚型__，可能即为在研项目BSBI-25__，现在尚处于临床前研究阶段___。Chromis公司管线中也有一款cccDNA抑制剂在研__，但找不到更多信息___。

关于cccDNA抑制__，Gilead曾开发过一款KDM5抑制剂GS-5801__，临床前研究批注__，在HBV熏染的PHH细胞中__，GS-5801针对HBV RNA的抑制率EC50为0.043 μM__，针对HBV DNA的EC50为0.065μM__，针对HBeAg的EC50为0.154μM__，针对HBsAg的EC50为0.142μM___。该项目曾希望光临床1期研究阶段__，但现在已终止__，未宣布详细缘故原由___。作为治疗慢性乙肝的第一个进入临床阶段的表观遗传机制的药物__，该偏向照旧值得继续探索___。

永乐国际医药连系自身在肝脏疾病研发领域拥有的富厚项目履历和专家资源，将NASH和乙肝新药临床研究列为公司重大项目和重点生长营业。永乐国际医药已建设特色的肝病临床研究团队，由肝病专业专长的专家和主干组成，旨在打造一支肝病领域的标杆团队，高质高效效劳客户。

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