-ADA总体爆发率：治疗增强和治疗引起ADA阳性受试者的总和 ，除以可评估受试者的总数 ，而得出的百分比。不包括给药后没有任何样本供评估 ，基线阳性的受试者。
-治疗引起的ADA爆发率：治疗引起ADA阳性受试者总数 ，除以可评估的 ，基线ADA阴性的受试者总数 ，而得出的百分比。别的 ，需要报告此组受试者滴度的峰值和规模（中位数、IQR）。
•中和性ADA：若是适用的话 ，按上文所述剖析报告预先保存的NAb、增强和爆发率。若是ADA在所有受试者中都是中和性ADA ，则无需作单独的剖析。
•ADA动力学：ADA泛起的时机及其一连时间关于临床医生监测治疗的希望很是有用�？固宓囊涣栽诩父霾±邢允居肓俅残вο喙亓�。
对药物开发职员而言 ，关于ADA动力学知识有助于优化统一生物药后续研究中的采样妄想 ，以及作为药物上市后药物警戒妄想的一部分 ，助力ADA监测妄想的优化、危害的治理缓和解。
ADA动力学的图像体现是最有用的。例如 ，图1中说明晰ADA最先和ADA一连时间的双变量图；图2中所示为瞬时态与一连性ADA频率图。当ADA阳性受试者数目较多（例如≥20） ，并且研究一连时间足够长 ，足以识别其发育后长期性抗体（例如≥1年）时 ，这些类型的图表蕴含的信息最富厚。
图1.治疗引起的ADA动力学: 爆发和一连时间。ADA阳性效果一连时间与ADA爆发时间的示意图。笔直和水平网格线绘制在漫衍的四分位数处：这有助于确定ADA的一连性或瞬时性是否与在患者中视察到ADA的时间相关。为了包管评估的准确性 ，只有那些ADA始发时间是上次会见前至少16周 ，或者在上次会见时或之前是ADA阴性的患者 ，才应列入此图。在诠释此示意图时 ，应切记在较晚的ADA始发时间的最大一连时间将按比例镌汰。图中的符号可以指示所选择的变量（本例中是剂量） ，临床效应 ，如：对疗效的影响（例如：是 ，否 ，和研究中止） ，不良反应（例如：是 ，否 ，和研究中止）等。
当样本量足够大时 ，还建议对效果举行更多的统计形貌。这种客观的要领可以避免由于主观私见而曲解效果。但值得注重的是 ，关于样本量巨细的评估应凭证详细情形判断 ，也要取决于临床研究的设计。建议接纳以下盘算要领：
（a）ADA的始发（Onset）：指在研究中首次给药到发明第一例治疗引起ADA的时间段。使用现实经由的时间是盘算该时间段的理想选择 ，不过使用最初设定的研究时间段也是可行的。盘算“ADA 泛起的时间中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位数 Q1 和 Q3 ，可以划分用来诠释50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA始发时间。剖析ADA始发相关的其他参数可以是：“到ADA始发的给药次数"或 "到ADA始发的药物袒露天数”。
（b）ADA的一连时间：指药物引起的ADA的寿命。盘算和报告诱导爆发的ADA响应的中位一连时间和IQR ，关于评估其与临床效果的相关性 ，是最客观的要领。但简陋地将 ADA 分类为瞬时性与一连性的要领占主导职位。虽然没有须要使用此类术语举行分类 ，但在应用这些术语时 ，使用统一界说就变得很是主要了。由于自然（内源性）的人类IgG1 ，IgG2和IgG4的半衰期约莫在21-25天左右 ，五个半衰期约莫即是16周。若是ADA只被药物诱导爆发 ，并且从未被重新刺激或增强（一种"瞬时态"抗体） ，它将受人体的自然扫除机制的约束。因此 ，ADA预计将在五个半衰期之后被完全扫除（现实上只剩下微缺乏道的3%）。因此 ，可以用此征象区分瞬时性（血清返还sero-reverting）与一连性ADA ，并建议用以下要领来评估ADA的一连时间:
• 瞬时性 ADA 响应：
–药物治疗引起的ADA在治疗或后续视察时代只在一个采样时间点检测到（不包括最后一个采样时间点 ，除非在之后被证实无法检测到） ，不然应视为一连性的 ，或：
–药物治疗引起的ADA在治疗时代（包括随访期 ，若是有的话）有两个或两个以上采样时间点被检测到 ，其中第一个和最后一个ADA阳性样本（无论中心有任何阴性样本）是小于16周的时间段距离 ，并且受试者在最后一个采样时间点是ADA阴性。
• 一连性 ADA 响应：
–药物治疗引起的ADA在治疗时代（包括随访期）有两个或两个以上采样时间点被检测到 ，其中第一个和最后一个ADA阳性样本（无论中心有任何阴性样本）距离有16周或更长 ，或：
–药物治疗引起的ADA爆发率仅在治疗研究期的最后一个采样时间点 ，或者与上一个ADA阴性的距离不到16周的采样时间点。虽然很少见 ，但若是IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主导职位 ，则应用5周（而不是16周）的时间段来修改瞬时性和一连性ADA的界说。这是由于IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3为7天 ，IgM和IgA为5天）。
请注重 ，治疗增强的ADA被扫除在ADA动力学剖析之外 ，由于这种类型的免疫反应在机制上有所差别。在预先保存的ADA很是普遍的情形下 ，单独形貌增强ADA的动力学可能很有用。这时 ，无需将ADA响应分为瞬时性（transient）和一连性响应。盘算ADA的中位一连时间和四分位数（Q1和Q3）后就可以划分形貌50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA一连时间。四分位数要领可以更好地剖析ADA一连时间与临床效应之间的关系（若是有的话）。最后一点 ，将瞬时性和一连性抗体划分界说为在研究竣事前消逝和在最后研究时间点仍然保存的抗体 ，是不太合适的 ，这是由于瞬时性和一连性ADA的界说将取决于临床研究的长度 ，而并非ADA现实一连的时间。若是使用这样的界说 ，较长的临床研究会将ADA的性子偏颇地判断为"瞬时性抗体"。
• NAb 爆发率和动力学：
当研究效果批注：受试者可以凭证他们是否拥有NAb与non-NAb 而分组时 ，可以运用上文所述方法 ，划分详细考察每个组NAb的爆发率和动力学。
• 交织反应性：
当生物药物分子与内源性卵白（所有或部分）相同或险些相同时 ，评估ADA与内源性卵白的交织反应性很是主要 ，由于人们越来越担心这种ADA可能导致以内源性卵白质耗尽为特征的自身免疫性综合征。将具有交织反应性的ADA和对药物分子的ADA滴度和动力学举行较量会有助于评估相关疾病的恶化。
图2.治疗引起的ADA爆发动力学: 一个研究实例中的瞬时和一连ADA免疫反应的生长。每一点体现在所示发病时间泛起ADA的受试者的百分比 ，其一连时间可能是短暂的或长期的。在此示例中 ，10%的受试者有 2个月的ADA始发时间 ，其中4%具有瞬时性ADA响应 ，6%具有一连性 ADA响应。类似的 ，在6个月的ADA始发时间 ，0.5%有瞬态ADA响应 ，5.5%有一连的ADA响应。该图的横轴也可以使用剂量。
可以使用替换要领形貌这些ADA的属性。可是需注重的是 ，主观性的术语应该阻止 ，由于它们可能被过失地诠释为体现与临床效应某种水平的关联性。例如 ，ADA阳性人群的滴度可以报告为中位数和四分位数规模（IQR） ，但不宜使用诸如“高”或“低”等词语 ，由于人们可能过失地以为高滴度的抗体与临床效应相关（即引起不良事务） ，而低滴度的抗体则不会（即良性）。
图3.ADA滴度动力学。研究中随时间转变的这种滴度图有助于确定ADA水平在治疗历程中是否随时间而转变。每个框图体现滴度规模、Q1、中位数（Q2）、Q3 ，不包括异常值（星标）。
ADA数据可以酌情以表格、文本或图像等形式显示。其中 ，以表格形式提供原始数据可以资助羁系机构能够举行自力的剖析 ，以验证所提交的效果。当在表格中提供样天职析效果时 ，最好包括：受试者识又名、临床站点识又名（姓名或编号）、妄想的随访或给药会见（预准时间点）、给药剂量/频率、样本收罗日期（现实时间点）、测定的药物血清浓度、样本ADA的状态和滴度、中和能力状态等。ADA阳性受试者数目很少的研究可能会限制某些数据剖析的举行。
总结与前瞻
此文为本《卵白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告》系列的第一篇 ，包括相关界说和术语、ADA免疫反应的特点以及其临床相关性剖析。后续文章将涉及ADA状态与PK/PD ，临床清静性和疗效的关系。
特殊声明
本文若有疏漏和误读相关指南和数据的地方 ，请读者谈论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经揭晓学术期刊、官方网络报道等果真渠道 ，不涉及任何保密信息。参考文献的选择思量到多样化但也不可能完整�＝哟琳咛峁┯屑壑档奈南准捌淦拦�。
参 考 文 献
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永乐国际医药拥有一支规模重大、专业成熟的临床研究步队 ，可提供包括医学、项目治理、监查、稽察、数据治理和统计剖析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决计划。阻止2020年 ，永乐国际医药服务的客户超1000家 ，完成800多项临床试验项目 ，助力客户获得新药证书60多项、生产批件凌驾80项。在有富厚的临床试验服务履历 ，服务项目涵盖临床研究各个领域 ，在肿瘤、肝病、消化等立异药领域拥有奇异的临床服务系统。
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